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本故事发生在清朝末年，靖王爷（徐连升饰）为救爱女（朱亚娜饰）性命，不得不病急乱投医，找来了沧州的乡下郎中喜来乐（李保田饰）。没想到被宫里太医王天和（杜雨露饰）断为绝症的格格，喜来乐竟用奇招救活。喜来乐本是与世无争，根本不想留在京城这个是非之地，但天意弄人，靖王爷不但用计把他留下，更是把他全家老小和沧州的“一笑堂”搬来京城。从此一向目中无人的王太医就与喜来乐结下了梁子，屡屡对喜来乐暗下毒手。命大的喜来乐不仅每每躲过暗算，更是凭借自创的偏方怪招在京城获得了神医的名号。靖王爷为了让喜来乐安心留在京城，更是把他在沧州的老相好寡妇赛西施（沈傲君饰）和她的店“食为天”搬到了“一笑堂”的对面。喜来乐爱吃醋的…...
一向不景气的豫剧团接到了一个振奋人心的消息：香港某集团邀其演出。然而就在启程之际团长遇意外身亡，豫剧团随之解散。剧团里的三个好兄弟：马三(李易祥 饰)、刘兵(姚鲁 饰)和四海(金宏 饰)亦随之失业。
马三失业后，无奈下只好把斗鸡作为谋生手段，其妻大红(小香玉 饰)一人分做两份工，一心想着出国；四海妻子素梅(徐帆 饰)去了深圳发展，四海贩起了狗，夫妻间渐渐疏离；刘兵靠老丈人的钱开了间相馆，可他却不满足业余摄影师的现状。
生活所迫下，三个男人开始慢慢适应新的环境。他们的困惑也在改变中越积越厚，但是，生活的真相或许本是如此…
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